バイオとメディカルの特許翻訳の長文例（対訳中心：バイオ、医学、医薬、医療）
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生化学、分子生物学、細胞生物学などの本を読むとよいと思います。
2010年12月26日
[Claims] 診断と治療のための共役芳香族化合物
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式のA-007以外の化合物であり、
【化１】
イメージ ID=000034
ここで式中のArは一つ以上の電子求引基で置換されたアリール基を含み、
XはNH、CH2、O、―、SO2、またはB、
Qは-(CH=CH)m-CH-、
YとY'は独立にN、CHおよびBから選択され、
nは0もしくは1、
mは0から6、
R1はH、低級アルキル基、随意に置換されたフェニル基または以下の構造であり、
【化２】
イメージ ID=000035
ここで式中のR4は随意に置換されたフェニル基であり、
R2は随意に置換された低級アルキル基、アラルキル基、チオアルキル基、アミドアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基であり、Zと共に随意に置換された4-7員環の炭素環または複素環を形成するか、あるいはR3と共に随意に置換されたフェニル基を形成し、
R3はR2と共に随意に置換されたフェニル基を形成するか、または随意に置換されたフェニル基であり、かつ
ZはH、低級アルキル基、置換されたアルキル基、チオアルキル基、二トリル基、アミノ基であるか、またはR2と共に随意に置換された4-7員環の炭素環もしくは複素環を形成する、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
XがNHで且つYがNのとき、nが1、R1がR5であるかもしくはその両方で、
R5がHまたは低級アルキル基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であり、ここでArが一つ以上のハロゲン、ハロアルキル基、アシル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、カルボアルコキシ基、スルホン酸、シアノ基またはニトロ基で置換されたアリール基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項４】
Arが二つ以上の電子求引基を含むことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項５】
Arがジニトロフェニル基であることを特徴とする、請求項４の化合物。
【請求項６】
R1は、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基で、
各R5は独立にH、低級アルキル基、糖、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、ヌクレオシド、または核酸であり、ならびに、
R6は低級アルキル基またはC-グリコシドである、
ことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項７】
R2がR3と共に随意に置換されたフェニル基を形成する、請求項１の化合物
【請求項８】
請求項１の化合物であり、ここで式中のR3が、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項９】
nが0であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１０】
mが1、2、または3であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１１】
mが0または1であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１２】
nとmの両方が1であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１３】
nが1でmが0であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式の化合物であり、
【化３】
イメージ ID=000036
ここで式中のR5とR6は、独立に、-OR7、-SR7、-SO2N(R7)2、-SO2CN、-SO2R8、-SO2N3、N3、-CN、-N(R7)C(O)R8、-R7であり、
R7はHまたは低級アルキル基で、かつ、
R8は低級アルキル基である、
ことを特徴とする、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を持つ請求項１４の化合物。
【化４】
イメージ ID=000037
【請求項１６】
XがCH2、O、SO2、B、
nが0、
R1が随意に置換されたフェニル基または以下の構造であり、
【化５】
イメージ ID=000038
式中のR4は随意に置換されたフェニル基で、
R2は随意に置換された低級アルキル基であるか、もしくはZと共に随意に置換された4-7員環の炭素環または複素環を形成するか、あるいはR4と共に随意に置換されたフェニル基を形成し、かつ、
R3は随意に置換されたフェニル基である、
ことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項１７】
R1が、-OR5、-SR5、-SO2NH2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
R2とR3がフェニル基を形成する、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
以下の構造を有し、
【化６】
イメージ ID=000039
ここで式中のR7とR8は、独立に、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6であり、
各R5は独立にHまたは低級アルキル基で、かつ、
R6は低級アルキル基である、
ことを特徴とする、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
以下の構造を持つ請求項１９の化合物。
【化７】
イメージ ID=000040
【請求項２１】
R5とR6が-OHである請求項２０の化合物。
【請求項２２】
XがCH2で且つYがNまたはCHである請求項２１の化合物。
1. A compound other than A-007 of the formula
wherein Ar comprises an aryl group substituted with at least one electron withdrawing group; X is NH, CH2, O, ― SO2, or B; Q iS -(CH=CH)1n-CH-;
Y and Y' independently are selected from N, CH and B; n is O or 1; m is from O to 6;
R1 is H, lower alkyl, optionally substituted phenyl or
wherein R4 is an optionally substituted phenyl group;
R2 is optionally substituted lower alkyl, aralkyl, thioalkyl, amidoalkyl, amino, amino alkyl, nitro, azido; together with Z forms an optionally substituted 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or together with R3 forms an optionally substituted phenyl group;
R3 with R2 forms an optionally substituted phenyl group or is an optionally substituted phenyl group; and
Z is H, lower alkyl, substituted alkyl, thioalkyl, nitrile, amino, or together with R2 forms an optionally substituted 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring.
2. The compound of claim 1 wherein when X is NH and Y is N, n is 1, R1 is R5 or both; and
R5 is H or lower alkyl.
3. The compound of claim 1 , wherein Ar is aryl substituted with one or more halogen, haloalkyl, acyl, carboxy, carboxamido, carboalkoxy, sulfonic acid, cyano or nitro group.
4. The compound of claim 1, wherein Ar comprises at least two electron withdrawing groups.
5. The compound of claim 4, wherein Ar is a dinitrophenyl group.
6. The compound of claim 1, wherein R1 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2N(R5)2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2Nj, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, -R6, or combinations thereof; each R5 independently is H, lower alkyl, carbohydrate, fatty acid, amino acid, peptide, nucleoside or nucleic acid; and
R6 is lower alkyl or C-glycoside.
7. The compound of claim 1 , wherein R2 together with R3 forms an optionally substituted phenyl group
8. The compound of claim 1, wherein R3 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2N(R5)2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2N3, N35-CN, -N(R5)C(O)R6, -R6, or combinations thereof.
9. The compound of claim 1, wherein n is O.
10. The compound of claim 1, wherein m is 1, 2 or 3.
11. The compound of claim 1 , wherein m is 0 or 1.
12. The compound of claim 1, wherein both n and m are 1.
13. The compound of claim 1, wherein n is 1 and m is 0.
14. The compound of claim 13, having the formula
wherein R5 and R6 independently are -OR7, -SR7, -SO2N(R7)2, -SO2CN, -SO2R8, -SO2N3, N35-CN, -N(R7)C(O)R8, -R7;
R7 is H or lower alkyl; and R8 is lower alkyl.
15. The compound of claim 14, having the formula
16. The compound of claim 1 , wherein X is CH2, O, SO2, B; n is O;
R1 is an optionally substituted phenyl group or
^R*
R4 is an optionally substituted phenyl group;
R2 is optionally substituted lower alkyl or together with Z forms an optionally substituted 4- 7 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or together with R4 forms an optionally substituted phenyl group; and
R3 is an optionally substituted phenyl group.
17. The compound of claim 16, wherein R1 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2NH2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2N3, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, - R6, or combinations thereof.
18. The compound of claim 16, wherein R and R3 form a phenyl group
19. The compound of claim 18, having the formula
wherein R7 and R8 independently are -OR5, -SR5, -SO2N(R5);,, -SO2CN, -SO2R6, -SO2N3, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, -R6; each R5 independently is H or lower alkyl; and R6 is lower alkyl.
20. The compound of claim 19 having the formula
21. The compound of claim 20, wherein R and R are -OH.
22. The compound of claim 21, wherein X is CH2 and Y is N or CH.
【特表2008-540428】
ＷＯ２００６／１１９２８４
より引用
【請求項１】
以下の構造式のA-007以外の化合物であり、
【化１】
イメージ ID=000034
ここで式中のArは一つ以上の電子求引基で置換されたアリール基を含み、
XはNH、CH2、O、―、SO2、またはB、
Qは-(CH=CH)m-CH-、
YとY'は独立にN、CHおよびBから選択され、
nは0もしくは1、
mは0から6、
R1はH、低級アルキル基、随意に置換されたフェニル基または以下の構造であり、
【化２】
イメージ ID=000035
ここで式中のR4は随意に置換されたフェニル基であり、
R2は随意に置換された低級アルキル基、アラルキル基、チオアルキル基、アミドアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基であり、Zと共に随意に置換された4-7員環の炭素環または複素環を形成するか、あるいはR3と共に随意に置換されたフェニル基を形成し、
R3はR2と共に随意に置換されたフェニル基を形成するか、または随意に置換されたフェニル基であり、かつ
ZはH、低級アルキル基、置換されたアルキル基、チオアルキル基、二トリル基、アミノ基であるか、またはR2と共に随意に置換された4-7員環の炭素環もしくは複素環を形成する、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
XがNHで且つYがNのとき、nが1、R1がR5であるかもしくはその両方で、
R5がHまたは低級アルキル基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であり、ここでArが一つ以上のハロゲン、ハロアルキル基、アシル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、カルボアルコキシ基、スルホン酸、シアノ基またはニトロ基で置換されたアリール基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項４】
Arが二つ以上の電子求引基を含むことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項５】
Arがジニトロフェニル基であることを特徴とする、請求項４の化合物。
【請求項６】
R1は、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基で、
各R5は独立にH、低級アルキル基、糖、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、ヌクレオシド、または核酸であり、ならびに、
R6は低級アルキル基またはC-グリコシドである、
ことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項７】
R2がR3と共に随意に置換されたフェニル基を形成する、請求項１の化合物
【請求項８】
請求項１の化合物であり、ここで式中のR3が、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項９】
nが0であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１０】
mが1、2、または3であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１１】
mが0または1であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１２】
nとmの両方が1であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１３】
nが1でmが0であることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式の化合物であり、
【化３】
イメージ ID=000036
ここで式中のR5とR6は、独立に、-OR7、-SR7、-SO2N(R7)2、-SO2CN、-SO2R8、-SO2N3、N3、-CN、-N(R7)C(O)R8、-R7であり、
R7はHまたは低級アルキル基で、かつ、
R8は低級アルキル基である、
ことを特徴とする、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を持つ請求項１４の化合物。
【化４】
イメージ ID=000037
【請求項１６】
XがCH2、O、SO2、B、
nが0、
R1が随意に置換されたフェニル基または以下の構造であり、
【化５】
イメージ ID=000038
式中のR4は随意に置換されたフェニル基で、
R2は随意に置換された低級アルキル基であるか、もしくはZと共に随意に置換された4-7員環の炭素環または複素環を形成するか、あるいはR4と共に随意に置換されたフェニル基を形成し、かつ、
R3は随意に置換されたフェニル基である、
ことを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項１７】
R1が、-OR5、-SR5、-SO2NH2、-SO2CN、-SO2R5、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6、またはそれらの組み合わせから選択された一つ以上の基で置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
R2とR3がフェニル基を形成する、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
以下の構造を有し、
【化６】
イメージ ID=000039
ここで式中のR7とR8は、独立に、-OR5、-SR5、-SO2N(R5)2、-SO2CN、-SO2R6、-SO2N3、N3、-CN、-N(R5)C(O)R6、-R6であり、
各R5は独立にHまたは低級アルキル基で、かつ、
R6は低級アルキル基である、
ことを特徴とする、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
以下の構造を持つ請求項１９の化合物。
【化７】
イメージ ID=000040
【請求項２１】
R5とR6が-OHである請求項２０の化合物。
【請求項２２】
XがCH2で且つYがNまたはCHである請求項２１の化合物。
1. A compound other than A-007 of the formula
wherein Ar comprises an aryl group substituted with at least one electron withdrawing group; X is NH, CH2, O, ― SO2, or B; Q iS -(CH=CH)1n-CH-;
Y and Y' independently are selected from N, CH and B; n is O or 1; m is from O to 6;
R1 is H, lower alkyl, optionally substituted phenyl or
wherein R4 is an optionally substituted phenyl group;
R2 is optionally substituted lower alkyl, aralkyl, thioalkyl, amidoalkyl, amino, amino alkyl, nitro, azido; together with Z forms an optionally substituted 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or together with R3 forms an optionally substituted phenyl group;
R3 with R2 forms an optionally substituted phenyl group or is an optionally substituted phenyl group; and
Z is H, lower alkyl, substituted alkyl, thioalkyl, nitrile, amino, or together with R2 forms an optionally substituted 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring.
2. The compound of claim 1 wherein when X is NH and Y is N, n is 1, R1 is R5 or both; and
R5 is H or lower alkyl.
3. The compound of claim 1 , wherein Ar is aryl substituted with one or more halogen, haloalkyl, acyl, carboxy, carboxamido, carboalkoxy, sulfonic acid, cyano or nitro group.
4. The compound of claim 1, wherein Ar comprises at least two electron withdrawing groups.
5. The compound of claim 4, wherein Ar is a dinitrophenyl group.
6. The compound of claim 1, wherein R1 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2N(R5)2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2Nj, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, -R6, or combinations thereof; each R5 independently is H, lower alkyl, carbohydrate, fatty acid, amino acid, peptide, nucleoside or nucleic acid; and
R6 is lower alkyl or C-glycoside.
7. The compound of claim 1 , wherein R2 together with R3 forms an optionally substituted phenyl group
8. The compound of claim 1, wherein R3 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2N(R5)2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2N3, N35-CN, -N(R5)C(O)R6, -R6, or combinations thereof.
9. The compound of claim 1, wherein n is O.
10. The compound of claim 1, wherein m is 1, 2 or 3.
11. The compound of claim 1 , wherein m is 0 or 1.
12. The compound of claim 1, wherein both n and m are 1.
13. The compound of claim 1, wherein n is 1 and m is 0.
14. The compound of claim 13, having the formula
wherein R5 and R6 independently are -OR7, -SR7, -SO2N(R7)2, -SO2CN, -SO2R8, -SO2N3, N35-CN, -N(R7)C(O)R8, -R7;
R7 is H or lower alkyl; and R8 is lower alkyl.
15. The compound of claim 14, having the formula
16. The compound of claim 1 , wherein X is CH2, O, SO2, B; n is O;
R1 is an optionally substituted phenyl group or
^R*
R4 is an optionally substituted phenyl group;
R2 is optionally substituted lower alkyl or together with Z forms an optionally substituted 4- 7 membered carbocyclic or heterocyclic ring; or together with R4 forms an optionally substituted phenyl group; and
R3 is an optionally substituted phenyl group.
17. The compound of claim 16, wherein R1 is phenyl substituted with one or more group selected from -OR5, -SR5, -SO2NH2, -SO2CN, -SO2R5, -SO2N3, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, - R6, or combinations thereof.
18. The compound of claim 16, wherein R and R3 form a phenyl group
19. The compound of claim 18, having the formula
wherein R7 and R8 independently are -OR5, -SR5, -SO2N(R5);,, -SO2CN, -SO2R6, -SO2N3, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, -R6; each R5 independently is H or lower alkyl; and R6 is lower alkyl.
20. The compound of claim 19 having the formula
21. The compound of claim 20, wherein R and R are -OH.
22. The compound of claim 21, wherein X is CH2 and Y is N or CH.
【特表2008-540428】
ＷＯ２００６／１１９２８４
より引用
posted by クセナキス at 23:06| 特許翻訳
| 
2010年12月25日
診断と治療のための共役芳香族化合物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［政府支援の説明］
米国政府は本発明の一部の権利を保有する。本発明の開発に関するいくつかの研究は、国立癌研究所認可番号R43 CA89772-01のもとに実施された。
［関連出願への相互参照］
本出願は、2005年5月4日出願の米国仮出願No. 60/678,089の優先権を主張し、同出願の全体を参照として本明細書に引用する。
［技術分野］
本発明は、例えば感染性疾患と腫瘍性疾患の診断および／または処置において、免疫機能を監視し修正する方法に関する。本発明はさらに、感染性病原体および／または炎症に付随する過剰増殖性病変などの病変の処置方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法は、生来の健康保持能力を改善するために、被験者の免疫反応を調節することを含む。電磁場と、免疫などの生物機能との間には関係があることが認められてきた。例えば、米国特許No. 4,670,386によれば、強力な抗原性の腫瘍特異性抗原の発現は、腫瘍細胞が高周波電磁放射線に晒されることで誘導され、この高周波電磁放射線は、癌細胞の双極性分子成分における極性の、周期性の急激な交互変化を生み出す。しかし、非常に高周波の放射線の難点の一つは、損害を与える可能性のある、生物組織の不要な加熱を引き起こすことである。
【０００３】
電磁放射線と免疫との関係は、米国特許No. 6,038,478にも示されており、所望の位置に電極を適用し、リンパ球を引きつけるのに十分な電流で組織を刺激することによって、体内の所望の位置にリンパ球を引きつけることができることが開示されている。米国特許公報2002/0072646では、免疫反応を誘導するために低エネルギー交流磁場が用いられた。同様に、WO 02/062418によれば、被験者を磁場、あるいは角度調節された非常に高周波の電磁場に晒すことで、免疫機能が増進されることが開示されている。
【０００４】
The Biomedical Engineering Handbook (CRC Press 1995)のchapter 50にある通り、生体系はしばしば電気的活動を伴う。この活動は、一定のDC電場や、電荷を帯びた粒子または電流の一定の流れである可能性か、あるいは、いくつかの時間依存的または生化学的な現象に付随する、時変電場または時変電流である可能性がある。生体電気現象は、生物学的構造中のイオンまたは荷電分子の分布、ならびに、特定の処理によって生じるこの分布の変化に関連している。
【０００５】
電磁気生体インピーダンス測定は、診断目的のために用いられてきた。例えば、WO 01/076475によれば、交流磁場を用いて、生物組織において電界渦電流が誘導された。標的組織に隣接したコイルに電流を作り出すために、発振回路が用いられた。合成電圧の振幅は組織の伝導性に比例するため、生体インピーダンスの変化は、腫瘍（前立腺腫瘍など）に付随する組織の変化を発見するのに用いられる。組織型を識別するための、別の組織インピーダンス測定装置はWO 01/67098に開示されている。これら両PCT公開特許（WO 01/076475およびWO 01/67098）の開示は、参照として本明細書に引用される。
【０００６】
生物有機体と、その細胞成分に対する電磁場の影響は、以前から評価されてきた。しかしながら、この相互関係を利用することは困難であり、免疫系をより効果的に外部の調節電磁放射線源と共役させる必要がある。
CONJUGATED AROMATIC COMPOUNDS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY STATEMENT OF GOVERNMENT SUPPORT
The U.S. Government may have certain rights in the invention. Some work related to the development of this invention was carried out under National Cancer Institute Grant Number R43 CA89772-01.
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION
This application claims the benefit of the earlier filing date of U.S. Provisional Application No. 60/678,089, filed May 4, 2005, which is incorporated herein by reference in its entirety.
FIELD
This invention concerns methods of monitoring and altering immune function, for example in the diagnosis and/or treatment of infectious and neoplastic disease. It also discloses methods of treating lesions, such as hyperproliferative lesions associated with infectious pathogens and/or inflammation.
BACKGROUND
Immunotherapy involves the modulation of a subject's immune response to improve an innate ability to retain health. It has been recognized that there is a relationship between electromagnetic fields and biological functions, such as immunity. For example, U.S. Patent No. 4,670,386 discloses that the expression of strongly antigenic tumor specific antigens is induced by exposure of tumor cells to high frequency electromagnetic radiation that produces cyclic, rapid, alternating changes of polarity in dipolar molecular components of cancer cells. However, one of the drawbacks of very high frequency radiation is that it causes unwanted and potentially damaging heating of biological tissue.
The relationship between electromagnetic radiation and immunity is also illustrated by U.S. Patent No. 6,038,478, which discloses that lymphocytes can be attracted to a desired location in the body by applying electrodes to the desired location and stimulating the tissue with sufficient electric current to attract lymphocytes. Low energy alternating current magnetic fields were used to induce an immune response in U.S. Patent Publication 2002/0072646. Similarly, WO 02/062418 discloses enhancing immune function by exposing a subject to a magnetic field, or to very high frequency electromagnetic fields that are angularly modulated.
As noted in chapter 50 of The Biomedical Engineering Handbook (CRC Press 1995), biologic systems frequently have electrical activity associated with them. This activity can be a constant DC electric field, a constant flux of charge-carrying particles or current, or a time-varying electric field or current associated with some time-dependent or biochemical phenomenon.
Bioelectric phenomena are associated with the distribution of ions or charged molecules in a biologic structure and the changes in this distribution resulting from specific processes.
Electromagnetic bioimpedance measurements have been used for diagnostic purposes. For example, WO 01/076475 discloses use of an alternating magnetic field to induce electrical eddy currents in biological tissue. An oscillator circuit is used to generate current in a coil adjacent targeted tissue. Since the amplitude of the resultant voltage is proportional to the conductivity of the tissue, changes in bioimpedance are used to detect changes in the tissue that are associated with tumors, such as prostate tumors. Another tissue impedence measuring device for differentiating tissue types is disclosed in WO 01/67098. The disclosure of both of these PCT publications (WO 01/076475 and WO 01/67098) is incorporated herein by reference.
The effect of electromagnetic fields on biological organisms and their cellular components has previously been appreciated. However, it has been difficult to take advantage of this interrelationship, and there has been a need to more effectively couple the immune system to external sources of modulating electromagnetic radiation.
【特表2008-540428】
ＷＯ２００６／１１９２８４
より引用
【技術分野】
【０００１】
［政府支援の説明］
米国政府は本発明の一部の権利を保有する。本発明の開発に関するいくつかの研究は、国立癌研究所認可番号R43 CA89772-01のもとに実施された。
［関連出願への相互参照］
本出願は、2005年5月4日出願の米国仮出願No. 60/678,089の優先権を主張し、同出願の全体を参照として本明細書に引用する。
［技術分野］
本発明は、例えば感染性疾患と腫瘍性疾患の診断および／または処置において、免疫機能を監視し修正する方法に関する。本発明はさらに、感染性病原体および／または炎症に付随する過剰増殖性病変などの病変の処置方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法は、生来の健康保持能力を改善するために、被験者の免疫反応を調節することを含む。電磁場と、免疫などの生物機能との間には関係があることが認められてきた。例えば、米国特許No. 4,670,386によれば、強力な抗原性の腫瘍特異性抗原の発現は、腫瘍細胞が高周波電磁放射線に晒されることで誘導され、この高周波電磁放射線は、癌細胞の双極性分子成分における極性の、周期性の急激な交互変化を生み出す。しかし、非常に高周波の放射線の難点の一つは、損害を与える可能性のある、生物組織の不要な加熱を引き起こすことである。
【０００３】
電磁放射線と免疫との関係は、米国特許No. 6,038,478にも示されており、所望の位置に電極を適用し、リンパ球を引きつけるのに十分な電流で組織を刺激することによって、体内の所望の位置にリンパ球を引きつけることができることが開示されている。米国特許公報2002/0072646では、免疫反応を誘導するために低エネルギー交流磁場が用いられた。同様に、WO 02/062418によれば、被験者を磁場、あるいは角度調節された非常に高周波の電磁場に晒すことで、免疫機能が増進されることが開示されている。
【０００４】
The Biomedical Engineering Handbook (CRC Press 1995)のchapter 50にある通り、生体系はしばしば電気的活動を伴う。この活動は、一定のDC電場や、電荷を帯びた粒子または電流の一定の流れである可能性か、あるいは、いくつかの時間依存的または生化学的な現象に付随する、時変電場または時変電流である可能性がある。生体電気現象は、生物学的構造中のイオンまたは荷電分子の分布、ならびに、特定の処理によって生じるこの分布の変化に関連している。
【０００５】
電磁気生体インピーダンス測定は、診断目的のために用いられてきた。例えば、WO 01/076475によれば、交流磁場を用いて、生物組織において電界渦電流が誘導された。標的組織に隣接したコイルに電流を作り出すために、発振回路が用いられた。合成電圧の振幅は組織の伝導性に比例するため、生体インピーダンスの変化は、腫瘍（前立腺腫瘍など）に付随する組織の変化を発見するのに用いられる。組織型を識別するための、別の組織インピーダンス測定装置はWO 01/67098に開示されている。これら両PCT公開特許（WO 01/076475およびWO 01/67098）の開示は、参照として本明細書に引用される。
【０００６】
生物有機体と、その細胞成分に対する電磁場の影響は、以前から評価されてきた。しかしながら、この相互関係を利用することは困難であり、免疫系をより効果的に外部の調節電磁放射線源と共役させる必要がある。
CONJUGATED AROMATIC COMPOUNDS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY STATEMENT OF GOVERNMENT SUPPORT
The U.S. Government may have certain rights in the invention. Some work related to the development of this invention was carried out under National Cancer Institute Grant Number R43 CA89772-01.
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION
This application claims the benefit of the earlier filing date of U.S. Provisional Application No. 60/678,089, filed May 4, 2005, which is incorporated herein by reference in its entirety.
FIELD
This invention concerns methods of monitoring and altering immune function, for example in the diagnosis and/or treatment of infectious and neoplastic disease. It also discloses methods of treating lesions, such as hyperproliferative lesions associated with infectious pathogens and/or inflammation.
BACKGROUND
Immunotherapy involves the modulation of a subject's immune response to improve an innate ability to retain health. It has been recognized that there is a relationship between electromagnetic fields and biological functions, such as immunity. For example, U.S. Patent No. 4,670,386 discloses that the expression of strongly antigenic tumor specific antigens is induced by exposure of tumor cells to high frequency electromagnetic radiation that produces cyclic, rapid, alternating changes of polarity in dipolar molecular components of cancer cells. However, one of the drawbacks of very high frequency radiation is that it causes unwanted and potentially damaging heating of biological tissue.
The relationship between electromagnetic radiation and immunity is also illustrated by U.S. Patent No. 6,038,478, which discloses that lymphocytes can be attracted to a desired location in the body by applying electrodes to the desired location and stimulating the tissue with sufficient electric current to attract lymphocytes. Low energy alternating current magnetic fields were used to induce an immune response in U.S. Patent Publication 2002/0072646. Similarly, WO 02/062418 discloses enhancing immune function by exposing a subject to a magnetic field, or to very high frequency electromagnetic fields that are angularly modulated.
As noted in chapter 50 of The Biomedical Engineering Handbook (CRC Press 1995), biologic systems frequently have electrical activity associated with them. This activity can be a constant DC electric field, a constant flux of charge-carrying particles or current, or a time-varying electric field or current associated with some time-dependent or biochemical phenomenon.
Bioelectric phenomena are associated with the distribution of ions or charged molecules in a biologic structure and the changes in this distribution resulting from specific processes.
Electromagnetic bioimpedance measurements have been used for diagnostic purposes. For example, WO 01/076475 discloses use of an alternating magnetic field to induce electrical eddy currents in biological tissue. An oscillator circuit is used to generate current in a coil adjacent targeted tissue. Since the amplitude of the resultant voltage is proportional to the conductivity of the tissue, changes in bioimpedance are used to detect changes in the tissue that are associated with tumors, such as prostate tumors. Another tissue impedence measuring device for differentiating tissue types is disclosed in WO 01/67098. The disclosure of both of these PCT publications (WO 01/076475 and WO 01/67098) is incorporated herein by reference.
The effect of electromagnetic fields on biological organisms and their cellular components has previously been appreciated. However, it has been difficult to take advantage of this interrelationship, and there has been a need to more effectively couple the immune system to external sources of modulating electromagnetic radiation.
【特表2008-540428】
ＷＯ２００６／１１９２８４
より引用
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2010年12月24日
[Claims] 生分解性医療機器の製造及び医療機器コーティングとして有益な４−アザ−カプロラクトンを基材としたポリマー組成物
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物から誘導された少なくとも一つのモノマー単位を有する生分解性ポリマーを含む医療機器。
イメージ ID=000026
（式中Rは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18 アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２】
Rが水素である請求項1記載の医療機器。
【請求項３】
Rがメチル基である請求項1記載の医療機器。
【請求項４】
医療機器が血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆汁管ステント、カテーテル、縫合糸、眼科用装置、心臓弁、シャント、ペースメーカー、骨接合用ネジ及びアンカー、保護板、及び人工関節からなる群から選択される請求項1記載の医療機器。
【請求項５】
生体適合性、生分解性ポリマーがさらにゾタロリムス、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、蛋白-チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンB、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターガンマリガンド(PPARγ)、ハイポセマイシン、ビスホスホネート類、上皮成長因子阻害剤類、抗体類、プロテオソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチド類、及び、形質転換核酸類からなる群から選択される生理活性物質を含んでいる請求項1記載の医療機器。
【請求項６】
生分解性ポリマーが式IIの化合物を含む請求項1記載の医療機器。
イメージ ID=000027
（式中a:b:c:dは繰り返し単位であり、式中 a=0-20,000、b=1-20,000、c=1-2000及びd=0-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、直鎖又は分岐アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項７】
Rがメチル基であって、繰り返し単位がa:b:c:d＝44:11.8:0.2:44の比率で存在する請求項6記載の医療機器。
【請求項８】
生分解性ポリマーが式IIIの化合物を含む請求項1記載の医療機器。
イメージ ID=000028
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、式中a=0-20,000、b=1-2000及び、c=1-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項９】
Rがメチル基であり及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝99:0.13:0.87の比率で存在する請求項8記載の医療機器。
【請求項１０】
生体分解ポリマーが式IVの化合物を含む請求項１記載の医療機器。
イメージ ID=000029
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、及び式中a=0-20,000、b=1-20,000及び、c=1-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項１１】
Rがメチル基であり及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝3:96:1の比率で存在する請求項10記載の医療機器。
【請求項１２】
前記医療機器が血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆汁管ステント、カテーテル、縫合糸、眼科用装置、心臓弁、シャント、ペースメーカー、骨接合用ネジ及びアンカー、保護板、及び人工関節からなる群から選択される請求項6〜11のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記生体適合性、生分解性ポリマーがさらにゾタロリムス、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、蛋白-チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンB、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターガンマリガンド(PPARγ)、ハイポセマイシン、ビスホスホネート類、上皮成長因子阻害剤類、抗体類、プロテオソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチド類、及び、形質転換核酸類からなる群から選択される生理活性物質を含んでいる請求項6〜11のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１４】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解ポリマーを含んだ血管ステント。
イメージ ID=000030
（式中Ｒが水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらに生理活性物質を含む）
【請求項１５】
前記生理活性物質がゾタロリムスである請求項１４記載の血管ステント。
【請求項１６】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含んだ放出制御コーティングを有する移植可能な医療機器。
イメージ ID=000031
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーはさらにゾタロリムスを含む）
【請求項１７】
ステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、コバルト合金、チタン合金、セラミック及び合成ポリマーからなる群から選択される生体適合性材料から製造された血管ステントである、請求項１６記載の移植可能な医療機器。
【請求項１８】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含む生分解性の移植可能な医療機器。
イメージ ID=000032
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらにゾタロリムスを含む）
【請求項１９】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される両親媒性、生体適合性、生分解性ポリマーを含む調節性放出コーティングを有する血管ステント。
イメージ ID=000033
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらにゾタロリムスを含む）
【請求項２０】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含む生分解性血管ステント。
イメージ ID=000034
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーはさらにゾタロリムスを含む）
【請求項２１】
式Ｉの化合物を含むポリマー化合物の製造における使用に適したモノマー。
イメージ ID=000035
（式中Rは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18 アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２２】
式ＩＩの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000036
（式中a:b:c:dは繰り返し単位であり及び式中a=0-20,000、b=1-20,000、c=1-2000及びd=0-20,000であり及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、非置換又は置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２３】
前記Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c:d＝44:11.8:0.2:44の比で存在する請求項２２記載の生分解性ポリマー。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000037
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、前記a=0-20,000、b=1-2000及び、c=1-20,000であり及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２５】
Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝99:0.13:0.87の比である請求項２４記載の生分解性ポリマー。
【請求項２６】
式ＩＶの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000038
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、及び前記a=0-20,000、b=1-20,000及び、c=1-20,000であり、及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基、又はヒドロキシル基である。）
【請求項２７】
Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝3:96:1の比である請求項２６記載の生分解性ポリマー。
【請求項２８】
式Ｉのモノマー及びδ-カプロラクトン、ジオキサノン、炭酸トリメチル、アミノ酸、ペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの他のポリマー繰り返し単位を含むポリマー。
What is claimed is:
1. A medical device comprising: a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen, a straight chain or branched CrCis alkyl, a C3-Ci8 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C1B alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched Ci-Ci8 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
2. The medical device according to claim 1 wherein R is a hydrogen.
3. The medical device according to claim 1 wherein R is a methyl group.
4. The medical device according to claim 1 wherein said medical device is selected from the group consisting of vascular stents, stent grafts, urethral stent, biliary stents, catheters, sutures, ocular devices, heart valves, shunts, pacemakers, bone screws and anchors, protective plates and prosthetic devices.
5. The medical device according to claim 1 wherein said biocompatible, biodegradable polymer further comprises a bioactive agent selected from the group consisting of zotarolimus, estrogens, chaperone inhibitors, protease inhibitors, protein-tyrosine kinase inhibitors, leptomycin B, peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands (PPARγ), hypothemycin, bisphosphonates, epidermal growth factor inhibitors, antibodies, proteasome inhibitors, antibiotics, antiinflammatories, anti-sense nucleotides and transforming nucleic acids.
6. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula II:
Formula Il
wherein a:b:c:d are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1 - 20,000, c = 1-2000 and d = 0-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-C18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C1S aIkOXy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
7. The medical device according to claim 6 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 44:11.8:0.2:44; a:b:c:d respectively.
8. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula III:
Formula
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1-2000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-C18 alkyl, a C3-C-IS cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C1S aIkOXy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
9. The medical device according to claim 8 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 99:0.13:0.87; a:b:c respectively.
10. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula IV:
Formula IV
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C-1-C18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
11. The medical device according to claim 10 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 3:96:1 ; a:b:c respectively.
12. The medical device according to any one of claims 6 to 11 wherein said medical device is selected from the group consisting of vascular stents, stent grafts, urethral stent, biliary stents, catheters, sutures, ocular devices, heart valves, shunts, pacemakers, bone screws and anchors, protective plates and prosthetic devices
13. The medical device according to any one of claims 6 to 1 1 wherein said biocompatible, biodegradable polymer further comprises a bioactive agent selected from the group consisting of zotarolimus, estrogens, chaperone inhibitors, protease inhibitors, protein-tyrosine kinase inhibitors, leptomycin B, peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands (PPARγ), hypothemycin, bisphosphonates, epidermal growth factor inhibitors, antibodies, proteasome inhibitors, antibiotics, anti-inflammatories, anti-sense nucleotides and transforming nucleic acids.
14. A vascular stent comprising: a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a bioactive agent.
15. The vascular stent according to claim 14 wherein said bioactive agent is zotarolimus.
16. An implantable medical device having a controlled release coating comprising a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
17. The implantable medical device according to claim 16 wherein said medical device is a vascular stent made from a biocompatible material selected from
the group consisting of stainless steel, nitinol, aluminum, chromium, titanium, gold, cobalt, cobalt alloys, titanium alloys, ceramics, and of synthetic polymers.
18. A biodegradable implantable medical device comprising a biodegradable polymer wherein at least one mohomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
19. A vascular stent having a controlled-release coating comprising an amphiphilic, biocompatible, biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
20. A biodegradable vascular stent comprising a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
21. A monomer suitable for use in making a polymeric compound comprising the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched CrC18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxy!.
22. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula II:
Formula Il
wherein a:b:c:d are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000, c = 1-2000 and d = 0-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-Ci8 alkyl, a C3-Ci8 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-Ci8 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched Ci-Ci8 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
23. The biodegradable polymer according to claim 22 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 44:11.8:0.2:44; a:b:c:d respectively.
24. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula III:
Formula III
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1-2000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-Ci8 alkyl, a Ca-C1B cycloalkyl, a straight chain or branched C2-Ci8 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
25. The biodegradable polymer according to claim 24 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 99:0.13:0.87; a:b:c respectively. .
26. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula IV:
Formula IV
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C-i-Cisalkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
27. The biodegradable polymer according to claim 26 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 3:96:1 ; a:b:c respectively.
28. A polymer comprising the monomer according to Formula I and at least one other polymer repeating unit selected from the group consisting of δ- caprolactone, dioxanone, trimethyl carbonate, amino acids, peptides and combinations thereof.
【特表2009-505725】
ＷＯ２００７／０２４４８１
より引用
【請求項１】
式Iの化合物から誘導された少なくとも一つのモノマー単位を有する生分解性ポリマーを含む医療機器。
イメージ ID=000026
（式中Rは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18 アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２】
Rが水素である請求項1記載の医療機器。
【請求項３】
Rがメチル基である請求項1記載の医療機器。
【請求項４】
医療機器が血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆汁管ステント、カテーテル、縫合糸、眼科用装置、心臓弁、シャント、ペースメーカー、骨接合用ネジ及びアンカー、保護板、及び人工関節からなる群から選択される請求項1記載の医療機器。
【請求項５】
生体適合性、生分解性ポリマーがさらにゾタロリムス、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、蛋白-チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンB、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターガンマリガンド(PPARγ)、ハイポセマイシン、ビスホスホネート類、上皮成長因子阻害剤類、抗体類、プロテオソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチド類、及び、形質転換核酸類からなる群から選択される生理活性物質を含んでいる請求項1記載の医療機器。
【請求項６】
生分解性ポリマーが式IIの化合物を含む請求項1記載の医療機器。
イメージ ID=000027
（式中a:b:c:dは繰り返し単位であり、式中 a=0-20,000、b=1-20,000、c=1-2000及びd=0-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、直鎖又は分岐アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項７】
Rがメチル基であって、繰り返し単位がa:b:c:d＝44:11.8:0.2:44の比率で存在する請求項6記載の医療機器。
【請求項８】
生分解性ポリマーが式IIIの化合物を含む請求項1記載の医療機器。
イメージ ID=000028
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、式中a=0-20,000、b=1-2000及び、c=1-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項９】
Rがメチル基であり及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝99:0.13:0.87の比率で存在する請求項8記載の医療機器。
【請求項１０】
生体分解ポリマーが式IVの化合物を含む請求項１記載の医療機器。
イメージ ID=000029
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、及び式中a=0-20,000、b=1-20,000及び、c=1-20,000及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシである。）
【請求項１１】
Rがメチル基であり及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝3:96:1の比率で存在する請求項10記載の医療機器。
【請求項１２】
前記医療機器が血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆汁管ステント、カテーテル、縫合糸、眼科用装置、心臓弁、シャント、ペースメーカー、骨接合用ネジ及びアンカー、保護板、及び人工関節からなる群から選択される請求項6〜11のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記生体適合性、生分解性ポリマーがさらにゾタロリムス、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、蛋白-チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンB、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターガンマリガンド(PPARγ)、ハイポセマイシン、ビスホスホネート類、上皮成長因子阻害剤類、抗体類、プロテオソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチド類、及び、形質転換核酸類からなる群から選択される生理活性物質を含んでいる請求項6〜11のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１４】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解ポリマーを含んだ血管ステント。
イメージ ID=000030
（式中Ｒが水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらに生理活性物質を含む）
【請求項１５】
前記生理活性物質がゾタロリムスである請求項１４記載の血管ステント。
【請求項１６】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含んだ放出制御コーティングを有する移植可能な医療機器。
イメージ ID=000031
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーはさらにゾタロリムスを含む）
【請求項１７】
ステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、コバルト合金、チタン合金、セラミック及び合成ポリマーからなる群から選択される生体適合性材料から製造された血管ステントである、請求項１６記載の移植可能な医療機器。
【請求項１８】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含む生分解性の移植可能な医療機器。
イメージ ID=000032
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらにゾタロリムスを含む）
【請求項１９】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される両親媒性、生体適合性、生分解性ポリマーを含む調節性放出コーティングを有する血管ステント。
イメージ ID=000033
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーがさらにゾタロリムスを含む）
【請求項２０】
少なくとも一つのモノマー単位が式Ｉの化合物から誘導される生分解性ポリマーを含む生分解性血管ステント。
イメージ ID=000034
（式中Rは水素であり及び前記生分解性ポリマーはさらにゾタロリムスを含む）
【請求項２１】
式Ｉの化合物を含むポリマー化合物の製造における使用に適したモノマー。
イメージ ID=000035
（式中Rは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18 アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２２】
式ＩＩの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000036
（式中a:b:c:dは繰り返し単位であり及び式中a=0-20,000、b=1-20,000、c=1-2000及びd=0-20,000であり及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、非置換又は置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２３】
前記Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c:d＝44:11.8:0.2:44の比で存在する請求項２２記載の生分解性ポリマー。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000037
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、前記a=0-20,000、b=1-2000及び、c=1-20,000であり及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基又はヒドロキシル基である。）
【請求項２５】
Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝99:0.13:0.87の比である請求項２４記載の生分解性ポリマー。
【請求項２６】
式ＩＶの化合物を含む生分解性ポリマー。
イメージ ID=000038
（式中a:b:cは繰り返し単位であり、及び前記a=0-20,000、b=1-20,000及び、c=1-20,000であり、及びRは水素、直鎖又は分岐C1-C18アルキル、C3-C18シクロアルキル、直鎖又は分岐C2-C18アルケニル又はアルキニル、直鎖又は分岐C1-C18アルコキシ、アリール、保護カルボキシル基、置換又は非置換アミノ基、アミノ酸残基、又はヒドロキシル基である。）
【請求項２７】
Ｒがメチル基であり、及び繰り返し単位がそれぞれa:b:c＝3:96:1の比である請求項２６記載の生分解性ポリマー。
【請求項２８】
式Ｉのモノマー及びδ-カプロラクトン、ジオキサノン、炭酸トリメチル、アミノ酸、ペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの他のポリマー繰り返し単位を含むポリマー。
What is claimed is:
1. A medical device comprising: a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen, a straight chain or branched CrCis alkyl, a C3-Ci8 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C1B alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched Ci-Ci8 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
2. The medical device according to claim 1 wherein R is a hydrogen.
3. The medical device according to claim 1 wherein R is a methyl group.
4. The medical device according to claim 1 wherein said medical device is selected from the group consisting of vascular stents, stent grafts, urethral stent, biliary stents, catheters, sutures, ocular devices, heart valves, shunts, pacemakers, bone screws and anchors, protective plates and prosthetic devices.
5. The medical device according to claim 1 wherein said biocompatible, biodegradable polymer further comprises a bioactive agent selected from the group consisting of zotarolimus, estrogens, chaperone inhibitors, protease inhibitors, protein-tyrosine kinase inhibitors, leptomycin B, peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands (PPARγ), hypothemycin, bisphosphonates, epidermal growth factor inhibitors, antibodies, proteasome inhibitors, antibiotics, antiinflammatories, anti-sense nucleotides and transforming nucleic acids.
6. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula II:
Formula Il
wherein a:b:c:d are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1 - 20,000, c = 1-2000 and d = 0-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-C18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C1S aIkOXy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
7. The medical device according to claim 6 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 44:11.8:0.2:44; a:b:c:d respectively.
8. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula III:
Formula
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1-2000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-C18 alkyl, a C3-C-IS cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C1S aIkOXy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
9. The medical device according to claim 8 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 99:0.13:0.87; a:b:c respectively.
10. The medical device according to claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises a compound according to Formula IV:
Formula IV
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C-1-C18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
11. The medical device according to claim 10 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 3:96:1 ; a:b:c respectively.
12. The medical device according to any one of claims 6 to 11 wherein said medical device is selected from the group consisting of vascular stents, stent grafts, urethral stent, biliary stents, catheters, sutures, ocular devices, heart valves, shunts, pacemakers, bone screws and anchors, protective plates and prosthetic devices
13. The medical device according to any one of claims 6 to 1 1 wherein said biocompatible, biodegradable polymer further comprises a bioactive agent selected from the group consisting of zotarolimus, estrogens, chaperone inhibitors, protease inhibitors, protein-tyrosine kinase inhibitors, leptomycin B, peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands (PPARγ), hypothemycin, bisphosphonates, epidermal growth factor inhibitors, antibodies, proteasome inhibitors, antibiotics, anti-inflammatories, anti-sense nucleotides and transforming nucleic acids.
14. A vascular stent comprising: a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a bioactive agent.
15. The vascular stent according to claim 14 wherein said bioactive agent is zotarolimus.
16. An implantable medical device having a controlled release coating comprising a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
17. The implantable medical device according to claim 16 wherein said medical device is a vascular stent made from a biocompatible material selected from
the group consisting of stainless steel, nitinol, aluminum, chromium, titanium, gold, cobalt, cobalt alloys, titanium alloys, ceramics, and of synthetic polymers.
18. A biodegradable implantable medical device comprising a biodegradable polymer wherein at least one mohomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
19. A vascular stent having a controlled-release coating comprising an amphiphilic, biocompatible, biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
20. A biodegradable vascular stent comprising a biodegradable polymer wherein at least one monomeric unit is derived from the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen and said biodegradable polymer further comprises a zotarolimus.
21. A monomer suitable for use in making a polymeric compound comprising the compound of Formula I:
Formula 1 wherein R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched CrC18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxy!.
22. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula II:
Formula Il
wherein a:b:c:d are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000, c = 1-2000 and d = 0-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-Ci8 alkyl, a C3-Ci8 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-Ci8 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched Ci-Ci8 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
23. The biodegradable polymer according to claim 22 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 44:11.8:0.2:44; a:b:c:d respectively.
24. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula III:
Formula III
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1-2000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched C1-Ci8 alkyl, a Ca-C1B cycloalkyl, a straight chain or branched C2-Ci8 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C1-C18 alkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
25. The biodegradable polymer according to claim 24 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 99:0.13:0.87; a:b:c respectively. .
26. A biodegradable polymer comprising a compound according to Formula IV:
Formula IV
wherein a:b:c are repeating units and wherein a = 0-20,000, b=1- 20,000 and c = 1-20,000 and R is a hydrogen, a straight chain or branched CrC18 alkyl, a C3-C18 cycloalkyl, a straight chain or branched C2-C18 alkenyl or alkynyl, a straight chain or branched C-i-Cisalkoxy, an aryl, protected carboxyl, a substituted or unsubstituted amino group, an amino acid residue, or hydroxyl.
27. The biodegradable polymer according to claim 26 wherein R is a methyl group and the repeating units are present in a ratio of 3:96:1 ; a:b:c respectively.
28. A polymer comprising the monomer according to Formula I and at least one other polymer repeating unit selected from the group consisting of δ- caprolactone, dioxanone, trimethyl carbonate, amino acids, peptides and combinations thereof.
【特表2009-505725】
ＷＯ２００７／０２４４８１
より引用
posted by クセナキス at 22:02| 特許翻訳
|
2010年12月19日
生分解性医療機器の製造及び医療機器コーティングとして有益な４−アザ−カプロラクトンを基材としたポリマー組成物
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は医療機器及び医療機器のコーティングの製造に適した新規ポリマーに関する。前記装置及び/又はコーティングは4-アザ-カプロラクトン及びそのN-置換誘導体を基材とする生分解性ポリマーを含む。
【０００２】
（発明の背景技術）
移植可能な医療機器はこの50年間でますます一般的になり、医学のほぼ全分野で適用が見出されている。例には、人工関節、血管グラフト、心臓弁、眼科用レンズ、ペースメーカー、血管ステント、尿道ステント、及びその他が含まれる。しかしながら、その適用にかかわらず、移植可能医療機器は生物学的適合性でなければならず、つまり、それが炎症、血栓症または壊死のような（これらに限られない）不利な生体反応を起こさない材料からそれらを製造しなければならない。従って、初期の医療機器は一般的に貴金属やセラミックスなどの非反応性の材料で製作されていた。より近年においてはステンレス鋼及び他の金属合金が貴金属に置き換わり、及びポリマー類がセラミックスに置換されている。
【０００３】
一般的に、移植可能な医療機器は長期間治療に適用されることが意図され、いったん移植されると除去されない。いくつかの場合においては、移植可能な医療機器を短期間の治療に使用することが望ましい場合もある。しかしながら、その除去は患者を命にかかわる合併症の危険にさらすような高侵襲な外科的方法を必要とするかもしれない。従って、医療機器が通常の代謝経路を解して崩壊し、及び周囲の組織に再吸収されるように、短期間の適用の為に設計されることが望ましい。
【０００４】
最初の生体吸収性医療機器の開発のひとつは１９６０年代にDavis and Geck, Inc. (ダンブリー、コネチカット州)によってデクソン（Dexon）として上市された合成吸収性縫合糸だった。そのときから、移植された医療機器（類）を取り除く為の第二の侵襲的手法の必要性を軽減する、多様な生分解性ポリマーを基材とした製品が移植可能な医療機器及び移植可能な医療機器コーティングとして許容されることが明らかになってきた。
【０００５】
生分解性ポリマーは天然物又は合成物のどちらでもありうる。一般的には、天然由来の材料と比較して広い範囲の特性を調整することができること及びロット間の均一性がより予測可能であるという点で合成ポリマーが天然材料よりも非常に優位である。合成ポリマーはまた免疫原性の心配がないという点で、より信頼できる原料である。
【０００６】
一般的に、生体材料としての使用のためのポリマー選択基準は、ポリマー（類）の機械的特性及び崩壊時間を特定のin vivoでの適用の必要性に調和させることである。生分解性ポリマーの機械的性能に及ぼす要素はポリマー研究者によく知られており、モノマーの選択、開始剤の選択、工程の状態及び添加剤の存在などを含む。これらの要素は次々にポリマーの親水性、結晶性、溶解及びガラス転移温度、分子量、分子量分布、末端基、配列分布(ランダム対ブロッキー)余剰のモノマー及び添加剤の存在に影響を及ぼす。さらに、生分解性材料について研究しているポリマー研究者はこれらの変形それぞれについてその生分解における効果を評価しなければならない。公知の生分解性ポリマーにはとりわけ、ポリグリコリド(PGA)、ポリアクチド (PLA)及びポリ(ε-カプロラクトン)(PCA)が含まれる。しかしながら、これらのポリマーは一般的に疎水性であり、及びそれらの構造は変更するのが難しい。従って、ポリマーの物理学的特性は特異的な医学上の要求に一致するように変更し、調整するのが難しい。例えば、PLAから製造されたポリマーは極度にゆっくりと崩壊し、従って全ての適用に適していない。この欠点に取り組む為に、ポリマー研究者たちはPLA及びPCAのコポリマーを開発した。しかしながら、生分解速度は有意に限定されたままであった。
【０００７】
さらに、in situ薬物送達における最近の進歩により、離れた部位に治療用組成物を供給するように特に設計された移植可能な医療機器の開発が行われてきた。おそらく最も活気に満ちた分野の一つがインターベンショナル・カーディオロジー（intervention cardiology）である。血管の閉塞によりおこった虚血性心疾患は、しばしば経皮的冠動脈形成術（PTCA）を用いて治療され、前記形成術では拡大カテーテルを大腿動脈の切込みに挿入し、血管閉塞部位に誘導する。カテーテルを拡大し、カテーテルチップ（バルーン）を膨らませ閉塞した血管を開き血管の開存性を回復させる。一般的には、血管の反跳と再狭窄を最小限にする為に血管ステントを治療部位に配置する。しかしながら、いくつかの場合においてステントの配置により動脈の内膜が障害を受け血管平滑筋細胞の過剰増殖及び再狭窄が起こる。再狭窄が起こると治療部位における動脈の再拡張又はそれが可能でなければ、外科的冠状動脈バイパス手術のどちらかを行わなければならない。
【０００８】
近年、ラパマイシン及びその類似体及びパクリタキセルのような（これらに限定されない）抗増殖性化合物でコーティングされた薬物溶出ステントが再狭窄の予防において非常に有望であることが示されてきた。しかしながら、さらに及び強力なより効果的な薬物溶出ステント（ＤＥＳ）の開発の必要性がある。ＤＥＳにおける一つの重大な要素は薬物溶出速度である。薬物溶出は一般的にステントに適用されるポリマーにおける薬物の溶解度の要素である。
【０００９】
現在、生体安定性、つまり非吸収性のポリマーは金属ステントの薬物溶出コーティングとして使用されている。ポリマー研究者は適切な生体安定性ポリマーを選択する際多くの異なる選択肢を持ち、最近何人かの本発明者達は薬物放出に有益なポリマーコーティングの調整において有意な進歩をとげた（同時係属中の米国特許出願番号11/005,463を参照）。しかしながら、生体吸収性ポリマーの数及び型はもっと制限されている。従って、対応する生体安定性ポリマーと同様の機能的多様性を有する新規な生体吸収性ポリマー医療機器を開発する為には、最初に薬物溶解度と適合し、及び再吸収速度のすぐれたコントロールを提供する新規で有益な生体吸収性ポリマーを開発する必要がある。
4-AZA-CAPROLACTONE-BASED POLYMERIC COMPOSITIONS USEFUL FOR THE MANUFACTURE OF BIODEGRADABLE MEDICAL DEVICES AND AS MEDICAL DEVICE COATINGS
FIELD OF THE INVENTION
[0001] The present invention relates to new polymeric compositions useful for the manufacture of medical devices and coatings for medical devices, wherein the devices and/or coatings include biodegradable polymers based on 4-aza- caprolactone and its N-substituted derivatives.
BACKGROUND OF THE INVENTION
[0002] Implantable medical devices have become increasingly more common over the last 50 years and have found applications in nearly every branch of medicine. Examples include joint replacements, vascular grafts, heart valves, ocular lenses, pacemakers, vascular stents, urethral stents, and many others. However, regardless of the application, implantable medical devices must be biocompatible, that is, they must be fabricated from materials that will not elicit an adverse biological response such as, but not limited to, inflammation, thrombogensis or necrosis. Thus, early medical devices were generally fabricated from inert materials such as precious metals and ceramics. More recently, stainless steel and other metal alloys have replaces precious metals and polymers are being substituted for ceramics.
[0003] Generally, implantable medical devices are intended to serve long-term therapeutic applications and are not removed once implanted. In some cases it may be desirable to use implantable medical devices for short-term therapies. However, their removal may require highly invasive surgical procedures that place the patient at risk for life threatening complications. Therefore, it would be desirable to have medical devices designed for short-term applications that degrade via normal metabolic pathways and are reabsorbed into the surrounding tissues.
[0004] One of the first bioresorbable medical devices develop was the synthetic absorbable suture marketed as Dexon in the 1960s by Davis and Geek, Inc. (Danbury, CT). Since that time, diverse biodegradable polymer-based products have found acceptance as implantable medical devices and implantable medical device coatings, thereby alleviating the need for secondary invasive procedure(s) to remove implanted medical device(s).
[0005] Biodegradable polymers can be either natural or synthetic. In general, synthetic polymers offer greater advantages than natural materials in that they can be tailored to give a wider range of properties and more predictable lot-to-lot uniformity than can materials from natural sources. Synthetic polymers also represent a more reliable source of raw materials, ones free from concerns of immunogenicity.
[0006] In general, polymer selection criteria for use as biomaterials is to match the mechanical properties of the polymer(s) and degradation time to the needs of the specific in vivo application. The factors affecting the mechanical performance of biodegradable polymers are those that are well known to the polymer scientist, and include monomer selection, initiator selection, process conditions and the presence of additives. These factors in turn influence the polymer's hydrophilicity, crystallinity, melt and glass-transition temperatures, molecular weight, molecular-weight distribution, end groups, sequence distribution (random versus blocky) and presence of residual monomer or additives. In addition, the polymer scientist working with biodegradable materials must evaluate each of these variables for its effect on biodegradation. Known biodegradable polymers include, among others, polyglycolide (PGA), polylactide (PLA) and poly(ε-caprolactone) (PCA). However, these polymers are generally hydrophobic and their structures are difficult to modify. Consequently, the polymer's physical characteristics are difficult to modify, or tune, to match specific clinical demands. For example, polymers made from PLA are extremely slow to degrade and thus not suited for all applications. To address this deficiency polymer scientists have developed co-polymers of PLA and PCA. However, biodegradation rates remain significantly limited.
[0007] Additionally, recent advances in in situ drug delivery has led to the development of implantable medical devices specifically designed to provide therapeutic compositions to remote anatomical locations. Perhaps one of the most exciting areas of in situ drug delivery is in the field of intervention cardiology. Vascular occlusions leading to ischemic heart disease are frequently treated using percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) whereby a dilation catheter is inserted through a femoral artery incision and directed to the site of the vascular occlusion. The catheter is dilated and the expanding catheter tip (the balloon) opens the occluded artery restoring vascular patency. Generally, a vascular stent is
deployed at the treatment site to minimize vascular recoil and restenosis. However, in some cases stent deployment leads to damage to the intimal lining of the artery which may result in vascular smooth muscle cell hyperproliferation and restenosis. When restenosis occurs it is necessary to either re-dilate the artery at the treatment site, or, if that is not possible, a surgical coronary artery bypass procedure must be performed.
[0008] Recently, it has been determined drug-eluting stents coated with antiproliferative drugs such as, but not limited to, rapamycin and its analogs and paclitaxel have shown great promises in preventing restenosis. However, there is a need to develop additional and potentially more efficacious drug-eluting stents (DES). One critical factor in DES efficacy is the drug elution rate. Drug elution is generally a factor of the drug's solubility in the polymer coating applied to the stent.
[0009] Presently, bio-stable, that is non-resorbable polymers, are used as drug eluting coatings for metal stents. The polymer scientist has many different options when selecting a suitable bio-stable polymer and recently several of the present inventors have made significant advances in tuning polymer coatings useful for drug elution (see co-pending United States patent application number 11/005,463). However, the number and type of bioresorbable polymers is much more limited. Therefore, in order for new bioresorbable polymeric medical devices to be developed which have the same functional diversity as their biostable polymer counterparts, it is necessary to first develop new and useful bioresorbable polymers that can be tuned to match drug solubility and provide greater control over resorbability rates.
【特表2009-505725】
ＷＯ２００７／０２４４８１
より引用
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は医療機器及び医療機器のコーティングの製造に適した新規ポリマーに関する。前記装置及び/又はコーティングは4-アザ-カプロラクトン及びそのN-置換誘導体を基材とする生分解性ポリマーを含む。
【０００２】
（発明の背景技術）
移植可能な医療機器はこの50年間でますます一般的になり、医学のほぼ全分野で適用が見出されている。例には、人工関節、血管グラフト、心臓弁、眼科用レンズ、ペースメーカー、血管ステント、尿道ステント、及びその他が含まれる。しかしながら、その適用にかかわらず、移植可能医療機器は生物学的適合性でなければならず、つまり、それが炎症、血栓症または壊死のような（これらに限られない）不利な生体反応を起こさない材料からそれらを製造しなければならない。従って、初期の医療機器は一般的に貴金属やセラミックスなどの非反応性の材料で製作されていた。より近年においてはステンレス鋼及び他の金属合金が貴金属に置き換わり、及びポリマー類がセラミックスに置換されている。
【０００３】
一般的に、移植可能な医療機器は長期間治療に適用されることが意図され、いったん移植されると除去されない。いくつかの場合においては、移植可能な医療機器を短期間の治療に使用することが望ましい場合もある。しかしながら、その除去は患者を命にかかわる合併症の危険にさらすような高侵襲な外科的方法を必要とするかもしれない。従って、医療機器が通常の代謝経路を解して崩壊し、及び周囲の組織に再吸収されるように、短期間の適用の為に設計されることが望ましい。
【０００４】
最初の生体吸収性医療機器の開発のひとつは１９６０年代にDavis and Geck, Inc. (ダンブリー、コネチカット州)によってデクソン（Dexon）として上市された合成吸収性縫合糸だった。そのときから、移植された医療機器（類）を取り除く為の第二の侵襲的手法の必要性を軽減する、多様な生分解性ポリマーを基材とした製品が移植可能な医療機器及び移植可能な医療機器コーティングとして許容されることが明らかになってきた。
【０００５】
生分解性ポリマーは天然物又は合成物のどちらでもありうる。一般的には、天然由来の材料と比較して広い範囲の特性を調整することができること及びロット間の均一性がより予測可能であるという点で合成ポリマーが天然材料よりも非常に優位である。合成ポリマーはまた免疫原性の心配がないという点で、より信頼できる原料である。
【０００６】
一般的に、生体材料としての使用のためのポリマー選択基準は、ポリマー（類）の機械的特性及び崩壊時間を特定のin vivoでの適用の必要性に調和させることである。生分解性ポリマーの機械的性能に及ぼす要素はポリマー研究者によく知られており、モノマーの選択、開始剤の選択、工程の状態及び添加剤の存在などを含む。これらの要素は次々にポリマーの親水性、結晶性、溶解及びガラス転移温度、分子量、分子量分布、末端基、配列分布(ランダム対ブロッキー)余剰のモノマー及び添加剤の存在に影響を及ぼす。さらに、生分解性材料について研究しているポリマー研究者はこれらの変形それぞれについてその生分解における効果を評価しなければならない。公知の生分解性ポリマーにはとりわけ、ポリグリコリド(PGA)、ポリアクチド (PLA)及びポリ(ε-カプロラクトン)(PCA)が含まれる。しかしながら、これらのポリマーは一般的に疎水性であり、及びそれらの構造は変更するのが難しい。従って、ポリマーの物理学的特性は特異的な医学上の要求に一致するように変更し、調整するのが難しい。例えば、PLAから製造されたポリマーは極度にゆっくりと崩壊し、従って全ての適用に適していない。この欠点に取り組む為に、ポリマー研究者たちはPLA及びPCAのコポリマーを開発した。しかしながら、生分解速度は有意に限定されたままであった。
【０００７】
さらに、in situ薬物送達における最近の進歩により、離れた部位に治療用組成物を供給するように特に設計された移植可能な医療機器の開発が行われてきた。おそらく最も活気に満ちた分野の一つがインターベンショナル・カーディオロジー（intervention cardiology）である。血管の閉塞によりおこった虚血性心疾患は、しばしば経皮的冠動脈形成術（PTCA）を用いて治療され、前記形成術では拡大カテーテルを大腿動脈の切込みに挿入し、血管閉塞部位に誘導する。カテーテルを拡大し、カテーテルチップ（バルーン）を膨らませ閉塞した血管を開き血管の開存性を回復させる。一般的には、血管の反跳と再狭窄を最小限にする為に血管ステントを治療部位に配置する。しかしながら、いくつかの場合においてステントの配置により動脈の内膜が障害を受け血管平滑筋細胞の過剰増殖及び再狭窄が起こる。再狭窄が起こると治療部位における動脈の再拡張又はそれが可能でなければ、外科的冠状動脈バイパス手術のどちらかを行わなければならない。
【０００８】
近年、ラパマイシン及びその類似体及びパクリタキセルのような（これらに限定されない）抗増殖性化合物でコーティングされた薬物溶出ステントが再狭窄の予防において非常に有望であることが示されてきた。しかしながら、さらに及び強力なより効果的な薬物溶出ステント（ＤＥＳ）の開発の必要性がある。ＤＥＳにおける一つの重大な要素は薬物溶出速度である。薬物溶出は一般的にステントに適用されるポリマーにおける薬物の溶解度の要素である。
【０００９】
現在、生体安定性、つまり非吸収性のポリマーは金属ステントの薬物溶出コーティングとして使用されている。ポリマー研究者は適切な生体安定性ポリマーを選択する際多くの異なる選択肢を持ち、最近何人かの本発明者達は薬物放出に有益なポリマーコーティングの調整において有意な進歩をとげた（同時係属中の米国特許出願番号11/005,463を参照）。しかしながら、生体吸収性ポリマーの数及び型はもっと制限されている。従って、対応する生体安定性ポリマーと同様の機能的多様性を有する新規な生体吸収性ポリマー医療機器を開発する為には、最初に薬物溶解度と適合し、及び再吸収速度のすぐれたコントロールを提供する新規で有益な生体吸収性ポリマーを開発する必要がある。
4-AZA-CAPROLACTONE-BASED POLYMERIC COMPOSITIONS USEFUL FOR THE MANUFACTURE OF BIODEGRADABLE MEDICAL DEVICES AND AS MEDICAL DEVICE COATINGS
FIELD OF THE INVENTION
[0001] The present invention relates to new polymeric compositions useful for the manufacture of medical devices and coatings for medical devices, wherein the devices and/or coatings include biodegradable polymers based on 4-aza- caprolactone and its N-substituted derivatives.
BACKGROUND OF THE INVENTION
[0002] Implantable medical devices have become increasingly more common over the last 50 years and have found applications in nearly every branch of medicine. Examples include joint replacements, vascular grafts, heart valves, ocular lenses, pacemakers, vascular stents, urethral stents, and many others. However, regardless of the application, implantable medical devices must be biocompatible, that is, they must be fabricated from materials that will not elicit an adverse biological response such as, but not limited to, inflammation, thrombogensis or necrosis. Thus, early medical devices were generally fabricated from inert materials such as precious metals and ceramics. More recently, stainless steel and other metal alloys have replaces precious metals and polymers are being substituted for ceramics.
[0003] Generally, implantable medical devices are intended to serve long-term therapeutic applications and are not removed once implanted. In some cases it may be desirable to use implantable medical devices for short-term therapies. However, their removal may require highly invasive surgical procedures that place the patient at risk for life threatening complications. Therefore, it would be desirable to have medical devices designed for short-term applications that degrade via normal metabolic pathways and are reabsorbed into the surrounding tissues.
[0004] One of the first bioresorbable medical devices develop was the synthetic absorbable suture marketed as Dexon in the 1960s by Davis and Geek, Inc. (Danbury, CT). Since that time, diverse biodegradable polymer-based products have found acceptance as implantable medical devices and implantable medical device coatings, thereby alleviating the need for secondary invasive procedure(s) to remove implanted medical device(s).
[0005] Biodegradable polymers can be either natural or synthetic. In general, synthetic polymers offer greater advantages than natural materials in that they can be tailored to give a wider range of properties and more predictable lot-to-lot uniformity than can materials from natural sources. Synthetic polymers also represent a more reliable source of raw materials, ones free from concerns of immunogenicity.
[0006] In general, polymer selection criteria for use as biomaterials is to match the mechanical properties of the polymer(s) and degradation time to the needs of the specific in vivo application. The factors affecting the mechanical performance of biodegradable polymers are those that are well known to the polymer scientist, and include monomer selection, initiator selection, process conditions and the presence of additives. These factors in turn influence the polymer's hydrophilicity, crystallinity, melt and glass-transition temperatures, molecular weight, molecular-weight distribution, end groups, sequence distribution (random versus blocky) and presence of residual monomer or additives. In addition, the polymer scientist working with biodegradable materials must evaluate each of these variables for its effect on biodegradation. Known biodegradable polymers include, among others, polyglycolide (PGA), polylactide (PLA) and poly(ε-caprolactone) (PCA). However, these polymers are generally hydrophobic and their structures are difficult to modify. Consequently, the polymer's physical characteristics are difficult to modify, or tune, to match specific clinical demands. For example, polymers made from PLA are extremely slow to degrade and thus not suited for all applications. To address this deficiency polymer scientists have developed co-polymers of PLA and PCA. However, biodegradation rates remain significantly limited.
[0007] Additionally, recent advances in in situ drug delivery has led to the development of implantable medical devices specifically designed to provide therapeutic compositions to remote anatomical locations. Perhaps one of the most exciting areas of in situ drug delivery is in the field of intervention cardiology. Vascular occlusions leading to ischemic heart disease are frequently treated using percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) whereby a dilation catheter is inserted through a femoral artery incision and directed to the site of the vascular occlusion. The catheter is dilated and the expanding catheter tip (the balloon) opens the occluded artery restoring vascular patency. Generally, a vascular stent is
deployed at the treatment site to minimize vascular recoil and restenosis. However, in some cases stent deployment leads to damage to the intimal lining of the artery which may result in vascular smooth muscle cell hyperproliferation and restenosis. When restenosis occurs it is necessary to either re-dilate the artery at the treatment site, or, if that is not possible, a surgical coronary artery bypass procedure must be performed.
[0008] Recently, it has been determined drug-eluting stents coated with antiproliferative drugs such as, but not limited to, rapamycin and its analogs and paclitaxel have shown great promises in preventing restenosis. However, there is a need to develop additional and potentially more efficacious drug-eluting stents (DES). One critical factor in DES efficacy is the drug elution rate. Drug elution is generally a factor of the drug's solubility in the polymer coating applied to the stent.
[0009] Presently, bio-stable, that is non-resorbable polymers, are used as drug eluting coatings for metal stents. The polymer scientist has many different options when selecting a suitable bio-stable polymer and recently several of the present inventors have made significant advances in tuning polymer coatings useful for drug elution (see co-pending United States patent application number 11/005,463). However, the number and type of bioresorbable polymers is much more limited. Therefore, in order for new bioresorbable polymeric medical devices to be developed which have the same functional diversity as their biostable polymer counterparts, it is necessary to first develop new and useful bioresorbable polymers that can be tuned to match drug solubility and provide greater control over resorbability rates.
【特表2009-505725】
ＷＯ２００７／０２４４８１
より引用
posted by クセナキス at 18:38| 特許翻訳
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